张福仁/刘红课题组在柳叶刀子刊发表研究论著，揭示感染性肉芽肿形成的免疫学机制

近日，山东第一医科大学附属皮肤病医院张福仁/刘红课题组在eBioMedicine发表题为“Cellular and Molecular Determinants of Bacterial Burden in Leprosy Granulomas Revealed by Single-cell Multimodal Omics”的研究论著，揭示了分枝杆菌感染形成的肉芽肿中CD8+ T细胞和巨噬细胞的免疫状态以及CXCL10-CXCR3介导的二者之间的相互作用决定细菌载量的新机制。

感染性肉芽肿免疫分子特征示意图

感染性肉芽肿过去被认为是一种宿主的保护性结构，能够“隔离”入侵的病原体和受感染的巨噬细胞，从而有助于病原体的消除。最新研究发现其也可以是病原体存活和增殖的“生态位”。然而，决定感染性肉芽肿双重作用的免疫细胞类型和分子特征尚不清楚。

麻风是一种由麻风分枝杆菌感染引起的肉芽肿性疾病，其临床表现可分为高细菌载量的瘤型和低细菌载量的结核样型，是研究肉芽肿中与细菌载量相关的细胞类型和分子特征的理想疾病模型。本研究整合了全球规模最大的麻风全基因组关联数据和规模最大的单细胞RNA测序数据，发现CD8+ T细胞和巨噬细胞是与麻风相关性最强的细胞类型。瘤型麻风皮损中富集耗竭的CD8+ T细胞（CD8+ Texh），且CD8+ Texh比例与菌载量显著正相关；而结核样型麻风中富集组织驻留记忆CD8+ T细胞（CD8+ Trm），其比例与麻风菌载量显著负相关。结核样型麻风中，IL1B巨噬细胞通过CXCL10-CXCR3信号招募CD8+ Trm，且CD8+ Trm通过表达颗粒溶素和IFN-γ参与对麻风菌的控制。此外，体内外实验发现瘤型麻风的IL1B巨噬细胞中高表达的APOE有利于分枝杆菌的存活和增殖，而结核样型麻风的IL1B巨噬细胞的主要特征是高表达具有杀菌功能的GBP家族蛋白。本研究系统阐释了功能性CD8+ T细胞和IL1B巨噬细胞的状态以及它们之间的相互作用对于控制肉芽肿内细菌的存活和增殖的关键作用，为分枝杆菌和其他胞内菌引起的肉芽肿性疾病的宿主导向的免疫治疗提供了潜在靶点。

麻风及其亚型的免疫失衡示意图

本文第一作者单位为山东第一医科大学附属皮肤病医院，第一作者为糜自豪研究员，通讯作者为山东第一医科大学附属皮肤病医院的刘红教授/张福仁教授和来自美国UCLA的Robert L. Modlin教授。本研究得到了山东省重点研发计划、山东省自然科学基金、山东第一医科大学（山东省医学科学院）青年科学基金培养计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、山东省泰山学者项目、山东省地方科技发展项目中央引导资金及山东第一医科大学临床-基础联合创新团队项目的资助。

专家简介

张福仁 教授

山东第一医科大学附属皮肤病医院院长，国际麻风防治协会副主席，中国麻风防治协会理事长，中华医学会皮肤性病学分会副主任委员及候任主委。全国“吴杨”奖获得者，山东省泰山学者攀登计划特聘专家、山东省医学领军人才。PLOS NTD学术编辑（Academic Editor 2019-）；中国麻风皮肤病杂志主编（2010-）。兼任中华医学会皮肤性病学分会副主任委员候任主委，中国医师协会皮肤科医师分会常委、山东省医学会皮肤性病学分会主任委员等。

刘红 教授

主任医师，博士生导师。山东第一医科大学附属皮肤病医院副院长，教育部长江学者特聘教授，国家百千万人才工程获国家有突出贡献的中青年专家称号，国家优青、863青年科学家等。中华医学会皮肤性病学分会青年委员会委员，中国医师协会皮肤病学分会青年委员会副主任委员，山东省医学会皮肤性病学分会副主任委员。

团队介绍

山东第一医科大学附属皮肤医院（山东省皮肤病性病防治研究所、山东省皮肤病医院）是一家承担公共卫生职能的研究型三级甲等专科医院，成立于1955年，为山东省控制麻风、梅毒、头癣等严重危害公众健康的慢性传染病做出了历史性贡献。进入新世纪，在承担公共卫生职能的同时，所（院）与时俱进，于2019年通过了三级甲等皮肤病专科医院评审，第一名称也随之变更为山东第一医科大学附属皮肤病医院。

近20年来，院（所）围绕制约麻风防治的关键科学问题开展有组织的科研，先后发现导致麻风原发危害的风险因子，构建了基于风险因子的麻风风险预测模型，实现了麻风的精准化学预防（NEJM 2009，Nat Genet 2011、2015，Nat Comm 2016，MedComm 2023，PLoS Negl Trop Dis 2018），为消除麻风原发危害做出了原创性贡献；发现导致麻风继发危害-致死性药物不良反应风险基因并转化为应用技术在国内外推广，有效消除了麻风的继发危害（NEJM 2013，JAMA Dermatol 2019，Allergy 2019、2024）。后续团队继续以麻风为模型，通过揭示麻风风险基因的免疫学功能，初步阐明了胞内菌免疫逃逸的新机制，为胞内菌的免疫靶向治疗提供了理论依据（Cell Dis 2022，JID 2023、2024，eBioMedicine 2024）。

近10年来，团队在突破制约消除麻风危害的科学瓶颈并实现临床转化的过程中，培养了以教育部长江学者特聘教授为代表的新一代皮肤病防治工作者，建立了高水平实验平台，构建了纵向到底、横向到边的由180家专科医院和综合医院构成的覆盖一亿人口的皮肤病防治新体系，在承担公共卫生职能的同时解决了皮肤病诊疗的一系列临床难题（BJD 2016，JAAD 2019，Am J Gastro 2020, Lancet oncology 2024，JAMA Dermatol 2024，Lancet Infectious Diseases 2024, Nature Commun 2024、2024）。